Dhoom Dhaam dimulai dengan Veer Poddar, seorang dokter hewan yang pendiam, pemalu, dan penuh fobia, yang hidupnya diatur rapi oleh adat dan ekspektasi keluarga. Ia diatur perjodohannya dengan Koyal Chadda, perempuan yang sifatnya berlawanan: tegas, spontan, berani mengambil risiko, dan tidak takut menentang norma-norma. Meskipun pertemuan keluarga memperlihatkan bahwa orang tua kedua pihak menggambarkan kepribadian Veer dan Koyal secara saling berbeda (padahal gambaran tersebut berlawanan dengan kenyataan), keduanya tetap menikah dalam pengaturan pernikahan yang cepat.

Di malam pengantin mereka, keadaan berubah drastis ketika dua pria tak dikenal menyerbu kamar hotel, menuntut informasi tentang seseorang bernama “Charlie”. Veer yang bingung dan tidak siap, segera dihadapkan pada situasi berbahaya; sementara Koyal menunjukkan sisi liarnya: tangkas, cepat bereaksi, dan tidak mau hanya pasrah. Setelah sebuah insiden mengejutkan — di mana Koyal membalas dengan memanfaatkan teko air mendidih, mengambil alih situasi — pasangan pengantin ini melarikan diri bersama Veer yang tampak sangat kaget melihat betapa berbeda kenyataan dari semua yang dikatakan kepadanya tentang Koyal.

Malam itu berubah menjadi kejar-kejaran penuh aksi, petualangan, dan kekacauan saat Veer dan Koyal menyadari bahwa tas hadiah Veer membawa sesuatu yang sangat penting — sebuah thumb drive (drive jempol) yang menyimpan bukti video dari perampokan bersenjata yang terekam CCTV dari toko milik paman Koyal. Pihak polisi korup dan geng kriminal yang terlibat dalam perampokan itu ingin menghilangkan bukti tersebut, sementara pihak lain seperti CID (Central Intelligence Department) juga ikut berburu drive tersebut demi keadilan. Karena drive itu secara tidak sengaja terselip dalam tas Veer ketika pamannya melarikan diri dari kejaran, Veer dan Koyal terjebak dalam banyak situasi kocak sekaligus menegangkan.

Di klimaksnya, setelah banyak kesalahpahaman, rahasia di antara Veer dan Koyal muncul ke permukaan—hubungan masa lalu, cara hidup, serta harapan-harapan yang berlawanan. Namun, di tengah bahaya dan pelarian, mereka juga mulai menghargai kualitas masing-masing yang sebelumnya tidak mereka sadari. Dengan aksi pembebasan vs pengejaran, pertempuran dengan geng kriminal, serta intervensi CID yang tepat waktu, mereka akhirnya mampu mengambil kembali thumb drive, menghadapi konflik-konflik yang tersisa, dan menegakkan keadilan. Film berakhir dengan mereka berdamai satu sama lain, menyadari bahwa meskipun banyak sisi yang berbeda, cinta dan pengertian bisa tumbuh dalam kekacauan.