Mononoke the Movie: Chapter II melanjutkan kisah epik yang penuh dengan fantasi gelap dan misteri, mengambil latar dunia yang penuh dengan roh dan makhluk mistis. Setelah peristiwa yang mengubah nasib protagonis di Chapter I, Mononoke kini memasuki babak baru yang lebih gelap dan penuh bahaya. Koki misterius yang dikenal sebagai Medicine Seller, yang sebelumnya berkelana untuk mengungkapkan rahasia kekuatan roh yang terikat dengan dunia manusia, kini menemui tantangan baru. Dalam perjalanan berikutnya, ia bertemu dengan roh-roh kuno yang memiliki ambisi tersendiri, serta makhluk-makhluk berbahaya yang ingin mengguncang keseimbangan alam semesta. Keberadaan roh yang semakin kuat dan semakin tidak terkendali membawa ancaman besar bagi kedamaian dunia yang telah rapuh.

Chapter II memperkenalkan karakter-karakter baru yang memegang peran penting dalam konflik besar ini. Seorang wanita misterius yang mengaku sebagai penjaga roh dunia bawah tanah muncul dengan tujuan yang tidak sepenuhnya jelas. Ia mengungkapkan bahwa dunia manusia dan dunia roh sedang berada di ambang kehancuran karena adanya kekuatan gelap yang bangkit kembali. Medicine Seller, yang telah belajar banyak tentang roh selama perjalanannya, kini harus bekerja sama dengan penjaga roh ini untuk mengungkap kebenaran di balik kebangkitan kekuatan jahat tersebut. Namun, semakin ia menggali, semakin banyak rahasia yang terungkap, dan ia harus memutuskan apakah akan mempercayai sekutunya atau berjuang sendirian.

Seiring dengan perjalanan mereka menuju pusat kekuatan gelap, Medicine Seller dan sekutunya menghadapi berbagai roh yang sangat kuat, termasuk roh-rho yang telah terkorupsi oleh kekuatan jahat dan berubah menjadi makhluk ganas. Setiap pertemuan menjadi lebih berbahaya dan menantang, dengan rintangan yang semakin sulit untuk dihadapi. Dalam salah satu momen dramatis, Medicine Seller terpaksa berhadapan dengan makhluk yang sangat kuat dari masa lalu, yang memiliki ikatan langsung dengan masa kelamnya sendiri. Pertarungan ini mengungkapkan lebih dalam tentang hubungan antara dunia manusia dan dunia roh, dan mengapa keduanya saling bergantung satu sama lain untuk keberlangsungan eksistensi.

Mononoke the Movie: Chapter II berakhir dengan sebuah cliffhanger yang meninggalkan penonton dengan banyak pertanyaan. Setelah mengungkap sebagian besar kebenaran mengenai ancaman besar yang sedang mendekat, Medicine Seller dan para sekutunya harus menghadapi pilihan sulit: apakah mereka akan mengikuti jalan yang telah ditentukan atau menghadapi konsekuensi dari memilih jalur yang penuh dengan bahaya yang belum sepenuhnya mereka pahami? Film ini meninggalkan rasa penasaran yang mendalam, mengisyaratkan bahwa perjalanan mereka baru saja dimulai, dan kedamaian yang mereka perjuangkan mungkin lebih sulit didapat daripada yang mereka bayangkan.